Science：干饭人的福音！控制体重的基因密码终于被找到！_研究进展_最新资讯

就在近日，再生元遗传学中心联合纽约医学院、杜克大学、宾夕法尼亚大学等高校的研究人员共同在 Science 发布了一篇题为：Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associatedwith protection from obesity 的研究论文。研究人员对来自英国、美国和墨西哥的60多万个外显子进行了测序，发现了16个罕见的编码变体。

通过对三个队列的外显子组测序分析结果，作者们共鉴定发现了16个基因的外显子中罕见的非同义变异与全基因组水平的BMI（身体质量指数）相关。16个基因中有五个基因引起了研究人员的兴趣，这五个基因分别是先前提到的GIPR、GPR151、MC4R以及GPR75 （G protein-coupled receptor 75）、CALCR（calcitonin receptor），它们是广泛表达在脑部以及中枢神经系统中的五个G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）。GPCRs人类基因组中最大的一类药物靶点。

这16个基因中，有两个基因MC4R（Melanocortin 4 receptor）（Cell期刊发布）以及PCSK1（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 1）已知与单基因肥胖症的成因相关，有两个基因GPR151（G protein-coupled receptor 151）以及GIPR（Gastricinhibitory polypeptide receptor）的罕见编码基因变体曾经被发现与BMI的相关。

GPR75基因是编码在跨物种大脑中高度表达的GPCR，而且在作者们的外显子组分析中，该GPCR是与较低BMI之间存在最大效应的关联（图1）。在约 4/10000 名测序人群中发现GPR75中的蛋白质截断变体，杂合子携带者肥胖的几率降低 54%。

图1 GPR75的蛋白质截短变异与人类较低的体重指数相关

进一步地，为了对GPR75的功能进行进一步探究，作者们在高脂饮食诱导的肥胖症小鼠模型中进行了Gpr75的敲除。作者们发现敲除Gpr75之后能够抵抗得住高质饮食诱导的肥胖症，防止小鼠高脂饮食造成的葡萄糖以及胰岛素代谢的异常。而且，缺少一个拷贝的Gpr75+/-小鼠体重会降低25%，而缺少两个拷贝的Gpr75-/-则会造成44%的体重减少，而且Gpr75的而缺失也会造成瘦素/脂联素比率的显著降低（图2）。